2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Usa ka Potensyal nga Haom nga anti-COVID-19 nga tambal

Ang 2-Deoxy -D- Glucose(2-DG), usa ka glucose analog nga nagpugong sa glycolysis, bag-o lang nakadawat og Emergency Use Authorization (EUA) sa India para sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay kasarangan ngadto sa grabe nga COVID-19. Ang molekula gisusi pag-ayo ug gigamit sa mga klinikal nga pagsulay tungod sa mga kabtangan niini nga kontra-kanser. Gawas sa paggamit niini isip ahente nga kontra-kanser, ang 2-DG napamatud-an nga adunay mga kabtangan nga kontra-panghubag usab. Gihunahuna nga ang 2-DG magamit sa pagtambal sa grabe nga panghubag sa baga nga gipahinabo sa SARS CoV-2 virus base sa datos sa PET scan sa akumulasyon sa 18FDG (usa ka radiotracer 2-DG analog) sa nanghubag nga baga sa mga pasyente nga adunay COVID-19. Bag-ohay lang, ang regulator sa India naghatag og awtorisasyon sa paggamit sa emerhensya base sa phase 2 trial (ang datos dili magamit sa publiko). Ang paggamit sa 2-DG adunay hinungdanon nga mga implikasyon sa mga termino sa pagpaayo sa pag-access sa tambal nga kontra-COVID-19 para sa mga setting nga limitado ang kahinguhaan, labi na tungod sa kamatuoran nga ang mga bakuna ug mga tambal nga kontra-viral dili tingali magamit tungod sa taas nga gasto ug mga limitasyon sa suplay para sa usa ka dako nga proporsyon sa populasyon sa kalibutan sa dili madugay.

Ang molekula sa glucose gipili sa kinaiyahan isip nag-unang tinubdan sa enerhiya sa halos tanang buhing mga selula sukad pa kaniadto ug adunay mga elemento nga gikinahanglan alang sa pagtubo ug pagpadaghan sa selula. Kining tanan nga buhi nga mga selula moagi sa glucose metabolismo (glycolysis) nga gipauswag sa mga sakit sama sa kanser, impeksyon sa virus, mga sakit nga may kalabutan sa edad, mga sakit sa neuronal sama sa epilepsy ug uban pa. Naghimo kini usa ka hinungdanon nga kaso alang sa usa ka analogue sa glucose, nga nailhan nga 2-deoxy-D-glucose (2-DG) aron magamit ingon usa ka makabalda nga molekula aron babagan ang metabolismo sa glucose.  

Ang 2-DG naglibot-libot na sulod sa miaging 6 ka dekada. Ang panukiduki nga gihimo sa mga tuig 1958-60 nagpakita nga ang 2-DG adunay epekto sa pagpugong dili lamang sa glycolysis ¹ ug sa solid ug transplantable tumors sa mga ilaga ² apan adunay usab epekto sa mga pasyente sa kanser ^3. Sukad niadto, daghang panukiduki ang gihimo gamit ang 2-DG alang sa pagpugong sa kanser ug pagporma sa tumor ^4-7 , lakip ang daghang mga klinikal nga pagsulay. Bisan pa, ang molekula sa 2-DG wala pa makita sa kahayag sa adlaw aron mahimong usa ka aprubado nga tambal sa mga awtoridad sa regulasyon.

Ang 2-DG dili lang makapugong sa glycolysis isip analog sa glucose apan molihok usab nga analog sa mannose pinaagi sa pagpanghilabot sa N-linked glycosylation. Kini moresulta sa sayop nga pagkapilo sa mga protina nga mosangpot sa ER stress. Kini makapahimo sa 2-DG nga magamit batok sa mga kanser nga nagtubo ubos sa normoxic ingon man hypoxic nga mga kondisyon ^8. Dugang pa, ang 2-DG gipakita nga nag-aghat sa autophagy ug apoptosis sa lainlaing mga tipo sa tumor cell ^{9, 10.} Ang 2-DG adunay usab papel sa pagpugong sa viral replication sa kaso sa Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) pinaagi sa pagpanghilabot sa genome replication ug pagpugong sa paghimo sa virion ^7. Mahitungod sa papel niini batok sa kanser, ang 2-DG gipakita nga nagpugong sa angiogenesis ingon man metastasis. Makaiikag, ang 2-DG adunay hinungdanon nga papel sa pagpaaktibo sa immune system. Tungod kay ang glycosylation adunay hinungdanon nga bahin sa pag-ila sa antigen sa immune system ug ang kamatuoran nga ang 2-DG nagpugong sa N-linked glycosylation, mahimo kini nga modulate sa antigenicity sa mga tumor cell. Ang 2-DG gipakita nga nagpalambo sa etoposide-induced antitumor response pinaagi sa pagdugang sa recruitment sa CD8 cytotoxic T cells ngadto sa tumor sites ^{11, 12.} Ang 2-DG nakakunhod usab sa LPS driven oxidative stress ug capillary damage sa baga ingon man sa pagkunhod sa inflammatory cytokines ^13. Daghang clinical trials ang gihimo gamit ang 2-DG isip anti-cancer agent nga nag-inusara ug inubanan sa ubang mga tambal ug ang luwas nga dosis gipamub-an ngadto sa 63mg/kg. Gawas niini nga dosis, nakita ang mga cardiac side effects sama sa QT prolongation. Naobserbahan nga ang padayon nga intra venous infusion nakahatag og mas maayong resulta kalabot sa efficacy ug mas gamay nga side effects kon itandi sa 2-DG nga gihatag sa binaba.

Ang kabtangan sa 2-DG sa pagpugong sa glycolysis ug sa ulahi nga viral replication sama sa nahisgotan sa ibabaw inubanan sa kamatuoran nga ang mga immune cells (monocytes ug macrophages) sa baga mahimong highly glycolytic atol sa COVID-19 disease ^{14, 15} , gigamit sa daghang mga grupo aron masumpo ang SARS CoV-2 replication isip adjuvant nga adunay low dose radiation therapy ¹⁶ o 2-DG sa iyang kaugalingon ^{17, 18.} Ang 2-DG lamang ang gigamit sa duha ka clinical trials ^{17, 18} , nga gipasiugdahan sa mga laboratoryo ni Dr. Reddy ug INMAS, DRDO, New Delhi. Ang 2-DG gipili alang sa mga pagsulay base sa in vitro inhibition potential niini batok sa SARS CoV-2. Usa sa mga pagsulay mao ang phase II trials diin ang total nga dosis nga 63mg/kg/adlaw (45mg/kg/adlaw sa buntag ug 18mg/kg/adlaw sa gabii) gihatag sa binaba sulod sa total nga 28 ka adlaw ngadto sa 110 ka mga subject ¹⁷ . Gamit ang radiotracer, ang 18FDG (fludeoxyglucose) nga adunay PET (Positron Emission Tomography) nagpakita og akumulasyon sa radiolabelled 18FDG sa nanghubag nga baga sa mga pasyente nga naapektuhan sa COVID-19. Mahimo kini tungod sa taas nga metabolic activity nga nakita sa baga tungod sa impeksyon sa SARS CoV-2 ug ang preferential nga akumulasyon sa 2-DG mahimong mosangpot sa pagpugong sa glycolysis, nga sa baylo mahimong mosangpot sa pagpugong sa viral replication. Kini nga pagtuon nahuman niadtong Septyembre 2020. Laing phase III trial ang gisugdan niadtong Enero 2021 diin ang dosis nga 90mg/kg/adlaw (45mg/kg/adlaw sa buntag ug 45mg/kg/adlaw sa gabii) ihatag pinaagi sa baba sulod sa kinatibuk-an nga 10 ka adlaw ngadto sa 220 ka mga subject ^18. Kini nga trial gilauman nga mahuman sa Septyembre 2021.

Bisan pa, ang paggamit sa 2-DG gihatagan pagtugot sa paggamit sa emerhensya alang sa paggamit sa kasarangan hangtod sa grabe nga mga pasyente sa COVID-19 sa regulator sa India. Kung ang mga pagsulay sa klinika nakab-ot ang labing gamay nga gikinahanglan nga lebel sa datos sa kaluwasan ug pagkaepektibo, nan ang 2-DG mahimong makita nga aprobahan ingon usa ka tambal nga gigamit alang sa kasarangan hangtod sa grabe nga mga pasyente sa COVID-19. 

Mahimo ba nga ang 2-DG, kung maaprobahan na isip tambal, mahimong kapuli sa mga tambal nga kontra-virus nga bag-o lang gigamit para sa COVID-19 ? Mahimo man o dili, tungod kay ang mga tambal nga kontra-virus espesipiko sa virus nga gitarget nga adunay gamay nga epekto sa himsog nga mga selyula. Sa laing bahin, ang 2-DG mahimong adunay gamay nga epekto sa himsog nga mga selyula tungod sa paagi sa paglihok niini. Bisan pa, ang 2-DG mas barato kon itandi sa mga tambal nga kontra-virus. Kini adunay hinungdanon nga implikasyon sa mga termino sa pagpaayo sa pag-access sa tambal nga kontra-COVID-19 alang sa mga lugar nga limitado ang kahinguhaan, labi na tungod sa kamatuoran nga ang mga bakuna ug mga tambal nga kontra-virus dili tingali magamit tungod sa taas nga gasto ug mga limitasyon sa suplay alang sa usa ka dako nga bahin sa populasyon sa kalibutan sa dili madugay.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

mga pakisayran:  

1. Nirenberg MW, ug Hogg J F. Pagpugong sa anaerobic glycolysis sa Ehrlich ascites tumor cells pinaagi sa 2-deoxy-D-glucose. Cancer Res. 1958 Hun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Mga Epekto sa Glucose Analogues (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) sa Eksperimental nga mga Tumor. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, ug Burk D. Piho nga metabolic ug pharmacologic nga mga epekto sa mga pasyente sa kanser nga gihatagan og mga pagpuga sa 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V ug Menon M. Mga epekto sa 2-deoxy-D-glucose sa glycolysis, proliferation kinetics ug radiation response sa human cancer cells. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Pagdili sa natukod nga rat fibrosarcoma nga pagtubo sa glucose antagonist 2-deoxy-D-glucose. Pag-opera. 1987 Ago;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Mga epekto sa 2-deoxyglucose sa sensitibo sa droga ug dili makapugong sa droga sa mga selula sa kanser sa suso sa tawo: toxicity ug magnetic resonance spectroscopy nga mga pagtuon sa metabolismo. Cancer Res. 1990 Peb 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Mas dako nga cell cycle inhibition ug cytotoxicity nga gipahinabo sa 2-deoxy-D-glucose sa tumor cells nga gitambalan ubos sa hypoxic vs aerobic nga kondisyon. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Ang mga katingalahan sa 2-deoxy-D-glucose. IUBMB Kinabuhi. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluation sa 2-deoxy-D-glucose isip chemotherapeutic agent: mekanismo sa cell death. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Ubos sa normoxia, ang 2-deoxy-D-glucose nagpahinabog pagkamatay sa selyula sa pinili nga mga tipo sa tumor dili pinaagi sa pagdili sa glycolysis apan pinaagi sa pagpanghilabot sa N-linked glycosylation. Mol. Kanser didto. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Ang kombinasyon sa pagdili sa glycolysis uban sa chemotherapy moresulta sa antitumor immune response. Ang Proc. Natl. Acad. Ang Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Paghulagway sa Epekto sa 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) sa Immune System  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath BS. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Nagpugong sa Pathogen Driven Acute Inflammation ug Associated toxicity. Kabag-ohan sa Pagkatigulang, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A ug Azizi Z. Pag-target sa metabolismo sa glucose alang sa pagtambal sa COVID-19. Sig Transduct target Us 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., ug uban pa 2020. Ang Taas nga Antas sa Glucose Pabor sa Impeksyon sa SARS-CoV-2 ug Tubag sa Monocyte pinaagi sa HIF-1α/Glycolysis-Dependent Axis. Metabolismo sa Selyula. 32(3), ISSUE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A ug uban pa. Usa ka kombinasyon nga pamaagi sa usa ka polypharmacological adjuvant 2-deoxy-D-glucose nga adunay ubos nga dosis nga radiation therapy aron mapalong ang cytokine storm sa pagdumala sa COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Phase II nga pagtuon aron sa pagtimbang-timbang sa Safety and Efficacy sa 2-Deoxy-D-Glucose sa COVID -19 nga mga pasyente (CTRI/2020/06/025664). Anaa online sa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Usa ka randomized, duha ka grupo sa pagtambal nga klinikal nga pagtuon aron sa pagtimbang-timbang sa pagka-epektibo ug kaluwasan sa pagtuon nga tambal nga 2-Deoxy-D-Glucose nga adunay SOC kumpara sa SOC lamang sa pagtambal sa kasarangan ngadto sa grabe nga mga pasyente sa COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Anaa online sa http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***