Mahimo ba nga ang Molnupiravir ni Merck ug ang Paxlovid ni Pfizer, ang Duha ka Bag-ong Anti-Viral nga Droga Batok sa COVID-19 Makapadali sa Pagtapos sa Pandemic?

Ang Molnupiravir, ang unang tambal sa kalibutan nga gi-inom (gi-aprobahan sa MHRA, UK) batok sa COVID-19 uban sa mga umaabot nga tambal sama sa Paxlovid ug ang padayon nga kampanya sa pagbakuna nakahatag og paglaum nga ang pandemya sa COVID-19 matapos sa dili madugay aron mabalik sa normal ang kinabuhi. Ang Molnupiravir (Lagevrio) usa ka broad-spectrum nga tambal nga epektibo batok sa daghang mga coronavirus lakip ang mga VOC (mga variant nga gikabalak-an) tungod sa mekanismo sa aksyon niini. Ang mga nag-unang bentaha niining mga tambal nga gi-inom mao nga kini makapakunhod sa gasto sa intensive care o hospitalization (tungod kay kini mahimong imnon sa binaba nga mga setting nga dili para sa hospitalization), sa ingon makapakunhod sa palas-anon sa sistema sa pag-atiman sa panglawas ug mga kahinguhaan, makapahunong sa klinikal nga pag-uswag sa sakit ngadto sa grabe kung imnon sa tukma nga panahon (sulod sa lima ka adlaw gikan sa pagsugod sa sakit) ug makapugong sa mga kamatayon, ug epektibo batok sa lainlaing mga coronavirus, lakip ang mga VOC.

Ang pandemya sa COVID-19 mikalas sa kapin sa 5 milyon nga kinabuhi sukad Marso 2020, nga adunay kapin sa 252 milyon nga mga kaso sa tibuuk kalibutan ug nag-antus sa usa ka wala pa kaniadto nga pinansyal ug ekonomikanhong palas-anon.  

Ang pagpaila sa emerhensya nga pagtugot sa mga bakuna inubanan sa super kaylap nga pagbakuna nga pagmaneho nakapakunhod pag-ayo sa pagkamatay sa mga 10% sa nakita sa mga panahon sa wala pa ang pagbakuna. Bisan pa, ang pandemya dili ingon bisan asa nga hapit sa katapusan ingon nga makita gikan sa datos nga gihisgutan sa Talaan I.  

Sa tinuod lang, daghang mga nasud karon ang daw anaa sa ikatulong balud. Ang mga kaso sa COVID-19 sa tibuok Europa nagsugod na sa pag-abot sa rekord nga lebel, nga naghimo sa rehiyon nga sentro sa pandemya. Sa miaging pipila ka semana, ang Europa ug Central Asia nakasaksi sa 6% nga pagtaas ug 12% nga pagtaas matag usa, sa gidaghanon sa mga kaso sa COVID-19. Sa miaging bulan, ang rehiyon nakaatubang og labaw sa 55% nga pagtaas sa mga bag-ong kaso sa COVID-19 nga nagkantidad og 59% sa tanang kaso sa tibuok kalibutan ug 48% sa gitaho nga mga kamatayon. ¹ Ang sitwasyon sa mga nasud sa Central ug Eastern Europe sama sa Romania, Bulgaria, Ukraine ug uban pa mas komplikado tungod sa ubos nga pagkuha sa bakuna kon itandi sa Kasadpang Europa.

Ang kahimtang sa USA layo sa pagkatagbaw. Sa China, adunay mga taho sa media sa ring-fencing sa Beijing isip pag-amping batok sa mga outbreak sa daghang mga probinsya sa nasud. Bisan pa sa lebel sa pagbakuna nga nakab-ot, kung kini nga mga uso karon adunay bisan unsang timailhan, ingon og wala’y garantiya, nga ang nahabilin nga mga rehiyon sa kalibutan dili makakita usa ka kahimtang nga parehas sa kung unsa ang atong nakita sa Europe ug Central Asia karon, sa duol nga umaabot nga umaabot. 

Uban niini nga background, ang bag-o nga mga anunsyo sa makapadasig nga mga sangputanan sa mga klinikal nga pagsulay alang sa duha ka bag-ong mga pildoras nga antiviral (Merck's Molnupiravir ug Pfizer's Paxlovid) batok sa COVID-19 ug misunod nga dali nga pag-apruba sa Molnupiravir sa UK nakakuha kahinungdanon ingon usa ka bag-ong oral nga magamit nga ikaduhang linya. sa pagpanalipod (human sa pagbakuna) alang sa bag-o lang nadayagnos nga mga kaso batok sa pag-uswag sa mga sintomas sa sakit, sa ingon makapugong sa mga kinahanglanon sa pagpaospital o bisan kamatayon.  

Mga pamaagi karon sa pag-atubang sa pandemya  

Gipakita sa mga Coronavirus ang taas nga rate sa mga sayup sa panahon sa pagkopya (tungod sa kakulang sa kalihokan sa pag-proofread sa nuclease sa ilang mga polymerases) nga nagpabilin nga wala matul-id ug natipon aron molihok ingon gigikanan sa pagbag-o. Mas daghan ang transmission, mas daghan ang replication errors ug mas nagtigom nga mutation sa genome, nga mosangpot sa ebolusyon sa bag-ong mga variant. Busa, ang sosyal nga mga pagdili aron limitahan ang transmission importante alang sa pagpugong sa mga bag-ong kaso ingon man sa pagpugong sa ebolusyon sa bag-ong mga variant. Sa pagkakaron, ang pagbakuna nagpakita ug dakong saad sa pagpugong sa mga sintomas sa sakit ug pag-uswag ngadto sa kagrabe, nga nagkinahanglan sa pagpaospital. Sa mga nasud nga adunay taas nga rate sa pagbakuna, pananglitan, ang UK, ang rate sa pagkamatay mikunhod sa mga 10% sa nakita sa mga nauna nga mga balud. Bisan pa, daghang mga tawo ang nanginahanglan pagpaospital.  

Alang sa malumo ngadto sa grabe nga mga kaso, lain-laing mga pamaagi ang gisulayan. Ang kasarangan nga grabe nga mga kaso nanginahanglan og suporta sa oksiheno, samtang ang grabe nga mga kaso nanginahanglan og intubation nga adunay intensive care. Ang Dexamethasone nakit-an nga labing epektibo sa gasto sa grabe nga mga kaso sa pagpaospital. Ang antiviral, ang remdesivir daw epektibo apan mahal, ug busa dili lagmit nga usa ka epektibo sa gasto nga pagtambal alang sa COVID- ¹⁹².

Ang mga antiviral para sa COVID-19 nahulog sa tulo ka grupo (tan-awa ang punto no. 1 sa Table II sa ibabaw). Ang una nga grupo naglangkob sa mga tambal sama sa Umifenovir (karon gigamit alang sa pagtambal sa trangkaso sa Russia ug China) nagpugong sa pagsulod sa virus sa mga selyula sa tawo samtang ang ikaduha nga grupo naglangkob sa mga virus nga RNA inhibitor sama sa Remdesivir, Favipiravir ug Molnupiravir naglihok isip kompetisyon nga nucleoside analogue sa hinungdan sa daghang non-sense mutations (RNA mutagenesis), sa ingon makabalda sa viral replication. Ang ikatulo nga grupo mao ang viral protease inhibitors sama sa lopinavir/ritonavir, PF-07321332, ug PF-07304814 nga nagbabag sa viral protease enzyme sa ingon nagpugong sa mga virus sa paghimog bag-ong mga virus, sa ingon nagpamenos sa viral load.  

Bisan pa sa daghang mga miaging yugto sa mga epidemya sa trangkaso ug duha ka bag-o nga pag-ulbo sa coronavirus (2003 outbreak sa China nga gipahinungod sa SARS-CoV ug MERS outbreak sa 2012), usa ra ka tambal nga antiviral (Remdesivir) ang nakakita sa kahayag sa adlaw ug mahimo nga sa pipila. tabang sa karon nga pandemya, bisan kung kini orihinal nga gihimo aron matambal ang Hepatitis C ug Ebola. Ang Remdesivir nakatabang sa pagtambal sa mga pasyente sa COVID-19 nga adunay grabe nga mga simtomas sa mga setting sa ospital, apan labi ka mahal ug busa wala maghatag usa ka barato nga gasto nga epektibo nga pagtambal. 

Ang panginahanglan sa oras mao ang mga tambal nga makapahunong sa klinikal nga pag-uswag sa mga bag-ong kaso sa COVID-19 gikan sa walay mga simtomas hangtod sa malumo hangtod sa kasarangan o grabe, sa ingon maminusan ang panginahanglan sa pagpaospital ug mapugngan ang pagkamatay nga may kalabotan sa COVID.  

Molnupiravir ug PF-07321332, ang duha ka anti-viral nga tambal nagpakita sa saad sa pagpahunong sa klinikal nga pag-uswag sa asymptomatic o malumo nga mga kaso  

Ang mga Coronavirus mogamit ug RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) para sa replikasyon ug transkripsyon sa ilang RNA genome nga naghimo sa RdRp nga usa ka importanteng target para sa mga antiviral nga tambal batok sa mga ^coronavirus4.

Ang Molnupiravir, usa ka inhibitor sa viral RNA polymerase, usa ka competitive nucleoside analogue sa viral RNA dependent RNA polymerase, nga hinungdan sa daghang non-sense mutations nga nag-induce sa RNA mutagenesis. Gipataas niini ang frequency sa viral RNA mutations ug gibabagan ang SARS-CoV-2 replication. Gipugngan niini ang viral replication pinaagi sa mekanismo nga nailhan nga 'lethal mutagenesis'. Ang Molnupiravir makabalda sa pagka-matinud-anon sa SARS-CoV-2 genome replication ug makapugong sa viral propagation pinaagi sa pagpalambo sa error accumulation sa usa ka proseso nga gitawag og 'error catastrophe' ^4,5.

Ang Molnupiravir, nga gihimo sa Ridgeback therapeutics ug MSD (Merck) isip trade name nga Lagevrio, usa ka prodrug sa ß-D-N4-hydroxycytidine ug napamatud-an nga makapakunhod sa viral replication og 100,000 ka pilo sa mga ilaga nga gihimo aron adunay tisyu sa baga sa tawo ^6. Sa kaso sa mga ferret, ang molnupiravir dili lamang makapakunhod sa mga sintomas, apan misangpot usab sa zero virus transmission sulod sa 24 oras ^6. Ang Molnupiravir maayo nga gitugot nga walay significant adverse events sa usa ka randomized, double-blind, placebo-controlled, First-in-Human nga pagtuon nga gidisenyo aron masusi ang kaluwasan, tolerability, ug pharmacokinetics sa tambal, human sa oral administration sa himsog nga mga boluntaryo sa kinatibuk-an nga 130 ka mga subject ^7,8 . Sa phase 2/3 clinical trials, ang Lagevrio nakit-an nga epektibo sa pagpakunhod sa risgo sa pagpaospital o kamatayon alang sa mga at-risk nga dili-naospital nga mga hamtong nga adunay mild ngadto sa moderate nga COVID-19 sa 50 ^% . Busa, ang Lagevrio mao ang unang giaprobahan nga tambal nga kontra-virus sa kalibutan nga mahimong imnon pinaagi sa baba imbes nga pinaagi sa ugat. Importante kini tungod kay mahimo kini ihatag sa usa ka lugar nga dili ospital, sa dili pa mograbe ang COVID-19. Kinahanglan kini imnon sa labing madali human sa positibo nga resulta sa COVID-19 test ug sulod sa lima ka adlaw human magsugod ang mga sintomas. Bisan pa, dili kini mahimong isipon nga kapuli sa pagbakuna, busa ang kampanya sa pagbakuna kinahanglan nga ipadayon.

Ang Paxlovid (PF-07321332) sa laing bahin, naglihok pinaagi sa pagpugong sa viral protease nga SARS-CoV-2-3CL protease, usa ka enzyme nga kinahanglan nga kopyahon sa coronavirus. Gigamit kini nga nag-inusara o sa kombinasyon sa ubos nga dosis ritonavir.  

Ang Ritonavir usa ka HIV protease inhibitor, kasagarang ipangalagad uban sa ubang protease inhibitors isip kabahin sa aktibo kaayo nga antiretroviral therapy alang sa HIV, tungod kay kini nagpugong sa hepatic metabolism sa partner nga tambal.  

Base sa usa ka interim analysis sa Phase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients) ¹⁰ randomized, double-blind nga pagtuon sa mga hamtong nga pasyente nga adunay COVID-19 nga wala na-ospital, kinsa adunay taas nga risgo nga mograbe ang sakit, ang Paxlovid nagpakita og 89% nga pagkunhod sa risgo sa pagka-ospital o kamatayon nga may kalabutan sa COVID-19 kon itandi sa placebo sa mga pasyente nga gitambalan sulod sa tulo ka adlaw gikan sa pagsugod sa sintomas. Ang dili maayong mga epekto nga nalangkit sa Paxlovid parehas sa placebo ug malumo ra kaayo ang kagrabe.

Laing bentaha sa Paxlovid mao nga kini nagpakita sa kusog nga antiviral in vitro nga kalihokan batok sa mga circulating variants of concern (VOCs), ingon man sa uban pang nailhan nga mga coronavirus. Ang Paxlovid sa ingon adunay potensyal nga magamit ingon usa ka terapyutik alang sa daghang mga lahi sa impeksyon sa coronavirus.  

Dili magdugay atong makita ang pag-apruba ni Paxlovid ingon man usa ka ahente sa pagtambal sa pakigbatok sa COVID-19. 

Samtang ang Molnupiravir usa ka nucleoside analogue nga makabalda sa viral RNA replication, ang Paxlovid kay usa ka inhibitor sa 3CL protease, usa ka enzyme nga gikinahanglan para sa coronavirus replication. 

Ang mga nag-unang pangutana nga gipatungha alang niining duha ka oral nga anti-viral nga tambal magtuyok sa ilang kaepektibo, kaluwasan, kung kini molihok ba o dili batok sa kasamtangan ug umaabot nga mga variant, ang pag-uswag sa resistensya niini nga mga tambal ug ang ilang pagka-access sa mas kabus nga mga nasud ^11. Samtang ang Molnupiravir ug Paxlovid parehong maayo sa pagtubag sa unang tulo ka pangutana, importante nga analisahon ang mga tawo nga dili motubag sa bisan hain sa mga tambal aron mahibal-an ang resistensya sa virus ug usab monitoron ang mga tawo nga adunay huyang nga immune system ug gihatagan niini nga mga tambal alang sa pagtambal sa COVID-19. Gawas sa resistensya sa virus, ang pagka-access niini nga mga tambal sa mga nasud sa Ikatulong Kalibutan magsilbing usa ka dako nga hulga sa pagpakunhod sa pandemya tungod kay kini nga mga nasud mahimong dili makaarang sa parehas, pananglitan, ang pagtambal sa Molnupiravir nagkantidad og USD 700 matag pasyente samtang ang sa Paxlovid wala pa makita apan mahimong naa sa parehas nga ball park. Laing hagit mao nga ang mga adunahan ug adunahan nga mga nasud mahimong magsugod sa pagtipig sa mga dosis alang sa ilang kaugalingon nga populasyon, nga maglisud sa pag-access sa tanan. Bisan kon ang tambal (molnupiravir) mabaligya sa mas kabos nga mga nasod, basin wala silay kapasidad sa pagdayagnos sa pagtambal sa mga pasyente gamit ang molnupiravir sa sayong bahin sa ilang sakit, sa dihang ang pagtambal mahimong labing ^epektibo.

Bisan pa, kining duha ka nobela nga anti-viral nga tambal ingon og adunay dako nga potensyal sa pagtambal sa COVID-19 ug mahimo’g makatabang sa pagpadali sa pagtapos sa pandemya sa dili madugay, gibiyaan ang COVID-19 ingon usa ka endemic nga sakit nga adunay gamay nga epekto. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

***

mga pakisayran:  

1. WHO Europe 2021. Pahayag – Update sa COVID-19: Europe ug central Asia pag-usab sa epicenter sa pandemya. Gi-post 4 Nobyembre 2021. Anaa online dinhi  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE ug uban pa. Pagtambal sa kasarangan ngadto sa grabe nga respiratory COVID-19: usa ka cost-utility analysis. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral nga pagtambal sa COVID-19: Usa ka update. Turk J Med Sci. 2021 Ago 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mekanismo sa molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Gipatik: 11 Agosto 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: coding alang sa katalagman. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Gipatik: 13 Septiyembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Usa ka Dula nga Nagbag-o sa Oral Pill alang sa Pagtambal sa COVID-19. Scientific nga European. Gipatik 5 Mayo 2021. Anaa online sa http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Kaluwasan sa Tawo, Pagkamaagwanta, ug Pharmacokinetics sa Molnupiravir, usa ka Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent nga adunay Aktibidad batok sa SARS-CoV-2. Antimicrobial Ahente ug Chemotherapy. Gipatik online Abril 19, 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Usa ka Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Human nga Pagtuon Gidisenyo sa Pagtimbang-timbang sa Kaluwasan, Pagkamaagwanta, ug Pharmacokinetics sa EIDD-2801 Pagsunod sa Oral Administration ngadto sa Himsog nga mga Boluntaryo. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04392219. Anaa online sa https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Gi-access kaniadtong 20 Abril 2021. 

9. UK Govt 2021. Press release – Unang oral antiviral para sa COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), giaprobahan sa MHRA. Gipatik 4 Nobyembre 2021. Anaa online sa https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Balita – Ang Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment nga Kandidato Nakunhoran ang Risgo sa Hospitalization o Kamatayon Sa 89% Sa Interim nga Pagtuki sa Phase 2/3 EPIC-HR Study. Gi-post sa Nobyembre 05, 2021. Anaa online dinhi 

11. Ledford H., 2021. COVID antiviral pills: unsa pa ang gusto mahibal-an sa mga siyentista. Nature News Explainer. Gipatik 10 Nobyembre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Giunsa pag-una ang antiviral pill nga molnupiravir sa pagpangita sa tambal sa COVID. Balita sa Kinaiyahan. Gipatik 08 Oktubre 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***