Self-amplifying mRNAs (saRNAs): Ang Next Generation RNA Platform for Vaccines 

Dili sama sa naandan nga mga bakuna sa mRNA nga nag-encode lamang alang sa target nga mga antigen, ang self-amplifying mRNAs (saRNAs) nag-encode usab alang sa mga non-structural nga protina ug promotor nga naghimo sa mga saRNA replicon nga makahimo sa pag-transcribe in vivo sa mga host cell. Ang mga unang resulta nagpakita nga ang ilang kaepektibo, kung ihatag sa mas gagmay nga dosis, parehas sa regular nga dosis sa naandan nga mRNA . Tungod sa ubos nga kinahanglanon sa dosis, mas gamay nga epekto ug mas taas nga gidugayon sa aksyon, ang saRNA makita nga mas maayo nga plataporma sa RNA alang sa mga bakuna (lakip ang v.2.0 sa mga bakuna sa mRNA COVID) ug mas bag-ong mga therapeutic. Wala pa'y bakuna o tambal nga nakabase sa saRNA nga naaprobahan alang sa paggamit sa tawo. Bisan pa, ang hinungdanon nga pag-uswag niini nga lugar adunay potensyal nga magdala sa usa ka renaissance sa pagpugong ug pagtambal sa mga impeksyon ug mga sakit nga degenerative.

Dili na kinahanglan isulti pa, ang katawhan huyang sa wala pa ang mga pandemya sama sa COVID. Kitang tanan nakasinati niini ug naapektuhan niini sa usa o lain nga paagi; milyon-milyon ang dili mabuhi aron makita ang pagkasunod buntag. Tungod kay ang China adunay usab dako nga programa sa pagbakuna sa COVID-19, ang pinakabag-o nga mga taho sa media bahin sa pagsaka sa mga kaso ug pagkamatay sa sulod ug sa palibot sa Beijing gikabalak-an. Ang panginahanglan sa pagpangandam ug walay hunong nga pagpangita sa mas epektibo nga mga bakuna ug mga terapiya dili mahimong ibaliwala.

Ang talagsaong sitwasyon nga gipahinabo sa pandemya sa COVID-19 naghatag og oportunidad para sa nagsaad nga teknolohiya sa RNA nga mogawas sa hustong edad. Ang mga klinikal nga pagsulay mahimong makompleto sa usa ka rekord nga tulin ug ang mga bakuna sa COVID nga nakabase sa mRNA , BNT162b2 (gihimo sa Pfizer/BioNTech) ug mRNA -1273 (sa Moderna) nakadawat og EUA gikan sa mga regulator ug, sa paglabay sa panahon, adunay hinungdanon nga papel sa paghatag og proteksyon batok sa pandemya sa mga tawo labi na sa Europa ug North America1 ^. Kini nga mga bakuna sa mRNA gibase sa mga sintetikong plataporma sa RNA. Gitugotan niini ang paspas, masukod, ug walay selula nga produksiyon sa industriya. Apan kini dili walay mga limitasyon sama sa taas nga gasto, bugnaw nga supply chain, pagkunhod sa antibody titres, aron hinganlan ang pipila.

Ang mga bakuna sa mRNA nga gigamit karon (usahay gitawag nga conventional o 1st generation mRNA vaccines ) gibase sa pag-encode sa viral antigen sa synthetic RNA. Usa ka non-viral delivery system ang magdala sa transcript ngadto sa cytoplasm sa host cell diin ang viral antigen i-express. Ang expressed antigen unya mo-induce sa immune response ug mohatag og active immunity. Tungod kay ang RNA dali nga madaot ug kini nga mRNA sa bakuna dili maka-self-transcribe, usa ka igo nga gidaghanon sa synthetic viral RNA transcripts (mRNA) ang kinahanglan nga ihatag sa bakuna aron makuha ang gitinguha nga immune response. Apan unsa man kon ang synthetic RNA transcript ilakip usab sa mga non-structural protein ug promotor genes, dugang pa sa gitinguha nga viral antigen? Ang ingon nga RNA transcript adunay abilidad sa pag-transcribe o pag-self-amplify sa iyang kaugalingon kung i-transport ngadto sa host cell bisan kung kini mas taas ug mas bug-at ug ang pagdala niini ngadto sa host cells mahimong mas komplikado.

Dili sama sa naandan (o, dili-amplifying) nga mRNA nga adunay mga code lamang alang sa gitarget nga viral antigen, ang self-amplifying mRNA (saRNA), adunay abilidad sa pag-transcribe sa iyang kaugalingon kung in vivo sa mga host cell pinaagi sa presensya sa gikinahanglan nga mga code alang sa mga non-structural nga protina ug usa ka promotor. Ang mga kandidato sa bakuna sa mRNA nga gibase sa self-amplifying mRNA gitawag nga ikaduha o sunod nga henerasyon nga mga bakuna sa mRNA . Kini nagtanyag og mas maayong mga oportunidad sa mga termino sa mas ubos nga kinahanglanon sa dosis, medyo gamay nga mga epekto, ug mas taas nga gidugayon sa aksyon/epekto ^(2-5) . Ang duha ka bersyon sa RNA platform nahibal-an na sa siyentipikong komunidad sa dugay nga panahon. Sa pagtubag sa pandemya, gipili sa mga tigdukiduki ang dili-replicating nga bersyon sa mRNA platform alang sa pagpalambo sa bakuna tungod sa kayano niini ug mga kinahanglanon sa sitwasyon sa pandemya ug aron makakuha og kasinatian sa dili-amplifying nga bersyon una kung gikinahanglan ang pag-amping. Karon, aduna kitay duha ka naaprobahan nga bakuna sa mRNA batok sa COVID-19, ug daghang mga kandidato sa bakuna ug therapeutics nga giandam sama sa Bakuna sa HIV ug pagtambal sa sakit nga Charcot-Marie-Tooth.

Mga kandidato sa saRNA Vaccine batok sa COVID-19  

Dili na bag-o ang interes sa bakuna sa saRNA. Sulod sa pipila ka bulan sa pagsugod sa pandemya, sa tunga-tunga sa 2020, si McKay et al . nagpresentar og usa ka kandidato sa bakuna nga nakabase sa saRNA nga nagpakita og taas nga antibody titers sa sera sa ilaga ug maayong neutralization sa virus6 ^. Ang phase-1 clinical trial sa VLPCOV–01 (usa ka self-amplifying RNA vaccine candidate) sa 92 ka himsog nga mga hamtong kansang mga resulta gipatik sa preprint sa miaging bulan nakahinapos nga ang ubos nga dosis sa administrasyon niining kandidato sa bakuna nga nakabase sa saRNA nag-aghat sa immune response nga ikatandi sa conventional mRNA vaccine nga BNT162b2 ug nagrekomendar sa dugang nga pag-uswag niini isip booster ^vaccine7 . Sa laing bag-o lang gipatik nga pagtuon nga gihimo isip kabahin sa COVAC1 clinical trial aron mapalambo ang estratehiya sa pagdumala sa booster dose, usa ka labaw nga immune response ang nakit-an sa mga tawo nga adunay miaging COVID-19 ug nakadawat og nobela nga self-amplifying RNA (saRNA) COVID-19 vaccine dugang usa ka UK authorized vaccine8 ^. Usa ka pre-clinical trial sa nobela nga oral vaccine candidate nga gibase sa self-amplifying RNA sa mouse model ang nakahatag og taas nga antibody ^titre9.

kandidato sa saRNA Vaccine batok sa Influenza  

Ang mga bakuna sa trangkaso nga gigamit karon gibase sa mga inactivated nga virus o synthetic recombinant (synthetic HA gene nga gihiusa sa baculovirus) ^10. Ang usa ka self-amplifying mRNA -based nga kandidato sa bakuna mahimong makaaghat sa resistensya batok sa daghang viral antigens. Ang pre-clinical trial sa sa-mRNA bicistronic A/H5N1 nga kandidato sa bakuna batok sa influenza sa mga ilaga ug mga ferret nakahatag og kusgan nga antibody ug T-cell response nga angayan sa ebalwasyon sa mga tawo sa mga clinical trial ¹¹.

Ang mga bakuna batok sa COVID-19 nakadawat ug nakapunting nga atensyon tungod sa klaro nga mga hinungdan. Ang pipila ka mga pre-clinical nga mga buhat alang sa paggamit sa RNA platform nahimo na alang sa ubang mga impeksyon ug non-infective disorder sama sa mga kanser, Alzheimer's disease ug napanunod nga mga sakit; bisan pa niana, walay saRNA-based nga bakuna o tambal nga giaprobahan alang sa paggamit sa tawo. Ang dugang nga panukiduki kinahanglan nga himuon sa paggamit sa mga bakuna nga nakabase sa saRNA aron masabtan nga komprehensibo ang ilang kaluwasan ug kaepektibo alang sa paggamit sa mga hilisgutan sa tawo.

***

mga pakisayran:  

1. Prasad U., 2020. Bakuna sa COVID-19 mRNA: Usa ka Milestone sa Siyensya ug Usa ka Pag-ilis sa Dula sa Medisina. Scientific nga European. Gipatik 29 Disyembre 2020. Anaa online sa http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNA nga mga bakuna alang sa makatakod nga mga sakit. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM ug uban pa 2022. Mga bakuna sa mRNA nga nagpadako sa kaugalingon: Pamaagi sa paglihok, disenyo, pag-uswag ug pag-optimize. Drug Discovery Karon. Tomo 27, Isyu 11, Nobyembre 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK ug uban pa 2021. Usa ka Update sa Self-Amplifying mRNA Vaccine Development. Mga bakuna 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Ang sunod nga henerasyon sa mga bakuna sa RNA: self-amplifying RNA. Biochem (Lond) 13 Agosto 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Ang self-amplifying RNA SARS-CoV-2 lipid nanoparticle vaccine nga kandidato nag-aghat sa taas nga pag-neutralize sa antibody titers sa mga ilaga. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Kaluwasan ug immunogenicity sa SARS-CoV-2 self-amplifying RNA vaccine nga nagpahayag sa nakaangkla nga RBD: usa ka randomized, observer-blind, phase 1 nga pagtuon. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Gi-post kaniadtong Nobyembre 22, 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, ug uban pa. (2022) Gipauswag ang mga tubag sa resistensya pagkahuman sa heterologous nga pagbakuna nga adunay mga bakuna nga nagpadako sa kaugalingon nga RNA ug mRNA COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Gipatik: Oktubre 4, 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Ang ebalwasyon sa nobela oral vaccines base sa self-amplifying RNA lipid nanparticle (saRNA LNPs), saRNA transfected Lactobacillus plantarum LNPs, ug saRNA transfected Lactobacillus plantarum aron ma-neutralize ang SARS-CoV -2 nga mga variant alpha ug delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Gipatik: 29 Oktubre 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Giunsa Pagbuhat ang mga Bakuna sa Influenza (Flu). Anaa online sa https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm access sa 18 December 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Ang self-amplifying mRNA bicistronic influenza vaccines nagpataas sa cross-reactive nga immune response sa mga ilaga ug makapugong sa impeksyon sa mga ferrets. Mga Pamaagi sa Molecular Therapy & Clinical Development. Tomo 27, 8 Disyembre 2022, Mga Pahina 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***